[6.2] Bệnh võng mạc trẻ sinh non có thể tiến triển từ những thay đổi mạch máu nhẹ đến hình thành tổn thương tăng sinh mạch nghiêm trọng.

6.2.1 Khởi phát của sự ngưng trệ và biến đổi vi tuần hoàn võng mạc giai đoạn sớm (Giai đoạn nội võng mạc)

• (1) Ví dụ lâm sàng/Cơ học: Quá trình biến đổi mạch máu nhẹ ban đầu giống như một đoàn tàu chở vật liệu (tế bào nội mô) đang lát đường ray từ trung tâm nhãn cầu tiến ra vùng ngoại vi. Khi trẻ sinh non phải rời khỏi tử cung, đoàn tàu đột ngột mất điện và khựng lại. Một vạch kẻ ngang xuất hiện trên mặt đất, chia cắt rạch ròi giữa khu vực đã được lát đường ray (vùng có mạch máu) và khu vực hoang mạc khô cằn phía trước (vùng võng mạc vô mạch).
• (2) Phân tích sinh lý bệnh: Tiến trình của Bệnh võng mạc trẻ sinh non (ROP) luôn bắt đầu từ những thay đổi vi tuần hoàn rất nhỏ gọn bên trong độ dày của lớp võng mạc (intraretinal). Dựa trên Khuyến cáo Thực hành Lâm sàng Ưu tiên (PPP) của Viện Hàn lâm Nhãn khoa Hoa Kỳ (AAO), sự thay đổi nhẹ này bộc lộ dưới hình thái Giai đoạn 1 (đường ranh giới phẳng) hoặc Giai đoạn 2 (gờ nhô cao). Về mặt sinh lý, khi trẻ sinh non tiếp xúc với môi trường không khí bên ngoài, nồng độ oxy trong máu tăng lên tương đối so với trong môi trường tử cung. Sự thừa oxy tạm thời này ức chế hoàn toàn quá trình tiết Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) tự nhiên, làm các nụ mạch máu ngừng phát triển hoàn toàn. Các tế bào nội mô tại rìa của mạng lưới mạch máu tụ tập lại, xếp chồng lên nhau tạo thành cấu trúc gờ. Phải phân định cực kỳ rạch ròi: Ở giai đoạn biến đổi nhẹ này, cấu trúc giải phẫu của Hàng rào máu - võng mạc vẫn nguyên vẹn, các mầm mạch máu vẫn nằm ngoan ngoãn dưới màng giới hạn trong (internal limiting membrane) và chức năng tiếp nhận ánh sáng của tế bào cảm thụ vẫn bình thường, nhưng nguy cơ tiềm ẩn (vùng hoang mạc vô mạch khổng lồ) đã chính thức được hình thành.
• (3) Phản biện lầm tưởng bằng giải phẫu học: Một lầm tưởng vô cùng phổ biến của các gia đình có trẻ sinh non mắc bệnh ở giai đoạn đầu là: "Bác sĩ nói biến đổi mạch máu còn nhẹ, tôi nghĩ cơ thể trẻ con giống như mầm cây, lớn lên thêm vài lạng thịt thì mạch máu sẽ tự động mọc tiếp để hoàn thiện, không cần phải đi khám soi đáy mắt chói lóa làm gì nữa". Bằng chứng sinh lý học đập tan sự ngụy biện này: Sự biến đổi mạch máu "nhẹ" ở Giai đoạn 1 và Giai đoạn 2 không phải là một trạng thái nghỉ ngơi an toàn, mà là khoảnh khắc tĩnh lặng trước cơn bão. Khi nhãn cầu của trẻ tiếp tục to ra và mô võng mạc dày lên, nhu cầu chuyển hóa năng lượng tăng vọt. Vùng hoang mạc vô mạch khổng lồ phía trước sẽ lập tức rơi vào trạng thái chết đói oxy (hypoxia) trầm trọng. Nếu phụ huynh tự ý dừng khám sàng lọc ở giai đoạn "nhẹ" này, họ sẽ bỏ lỡ hoàn toàn khoảnh khắc hệ thống tế bào vô mạch phát ra tín hiệu cấp cứu, dẫn đến việc tân mạch bùng nổ tàn phá toàn bộ nhãn cầu khi trẻ vừa đầy tháng.

6.2.2 Cú chuyển pha sinh hóa học: Sự bão hòa Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) kích hoạt tăng sinh ác tính

• (1) Ví dụ lâm sàng/Cơ học: Sự tiến triển từ nhẹ sang nặng giống như một đám cháy rừng ngầm. Ban đầu, sự thiếu oxy chỉ tạo ra những luồng khói nhẹ râm ran dưới lớp lá khô (giai đoạn ngưng trệ). Nhưng khi những chiếc lá này khô kiệt đến giới hạn, chúng tiết ra một loại khí gas hóa học (VEGF). Khi khí gas này bão hòa, ngọn lửa bùng phát dữ dội, cháy hỗn loạn và đâm ngọn lửa cao vút lên không trung, thiêu rụi toàn bộ các nguyên tắc phát triển thông thường.
• (2) Phân tích sinh lý bệnh: Sự chuyển biến từ thay đổi mạch máu nhẹ sang tổn thương tăng sinh nghiêm trọng là một quá trình biến đổi sinh hóa học cấp độ phân tử. Khi vùng võng mạc chu vi thiếu máu cục bộ nghiêm trọng, sự sụt giảm nồng độ oxy nội bào sẽ ngăn chặn sự thoái giáng của yếu tố phiên mã HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha). Yếu tố này đi vào nhân tế bào, kích hoạt hàng loạt gen mục tiêu, trong đó bùng nổ khốc liệt nhất là gen mã hóa Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF). Nồng độ VEGF trong buồng dịch kính tăng vọt theo hàm số mũ. Chức năng sinh lý của VEGF là kích thích mọc mạch máu mới, nhưng ở nồng độ độc hại, nó làm biến đổi hoàn toàn tập tính của tế bào nội mô. Tế bào nội mô mất tính phân cực, chúng không mọc dọc theo mặt phẳng của lớp biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) để nuôi mô, mà phân chia hỗn loạn, sung huyết và tạo ra các luồng thông (shunting) động - tĩnh mạch ồ ạt ở cực sau. Dữ liệu từ Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm CRYO-ROP chứng minh sự bão hòa VEGF này là động cơ cốt lõi chuyển đẩy nhãn cầu bộc lộ Dấu hiệu Bệnh Cộng (Plus disease) - nhát kiếm sinh lý bệnh học quyết định bệnh đã chuyển sang hình thái nghiêm trọng.
• (3) Phản biện lầm tưởng bằng giải phẫu học: Lầm tưởng cực kỳ tai hại của một số nhân viên y tế thiếu chuyên môn nhãn khoa sâu là quan điểm: "Khi siêu âm mắt thấy mạch máu phát triển quá mức, chỉ cần cho trẻ uống các loại thuốc tiêu viêm, kháng viêm corticoid liều thấp hoặc kháng sinh để kìm hãm sự phát triển của mạch máu là được". Phản biện bằng sinh lý bệnh và dược lý học: Sự tăng sinh mạch máu trong Bệnh võng mạc trẻ sinh non (ROP) HOÀN TOÀN KHÔNG PHẢI là một quá trình viêm nhiễm do vi khuẩn hay phản ứng dị ứng miễn dịch. Đây là một con đường tín hiệu tân sinh mạch (angiogenesis) do thiếu oxy mô tại chỗ. Các loại thuốc uống tiêu viêm hay nhỏ mắt kháng sinh hoàn toàn vô dụng, chúng không có khả năng thấm qua hàng rào máu - võng mạc với nồng độ đủ để trung hòa thụ thể VEGF nội nhãn. Việc điều trị sai bản chất giải phẫu bệnh này sẽ làm lãng phí thời gian cấp cứu, dung túng cho khối xơ mạch phát triển đến mức không thể đảo ngược, dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn.

6.2.3 Sự phá vỡ màng giới hạn trong và hình thành tổn thương tăng sinh xơ mạch ngoại võng mạc

• (1) Ví dụ lâm sàng/Cơ học: Quá trình hình thành tổn thương tăng sinh nghiêm trọng (Giai đoạn 3) giống như hiện tượng hàng vạn rễ cây dại khát nước đâm thủng lớp bê tông trần nhà. Thay vì mọc ngoan ngoãn dưới lòng đất, chúng xuyên thủng trần, mọc lơ lửng vào trong không gian của căn phòng (buồng dịch kính). Những chiếc rễ lơ lửng này liên tục rỉ nước bẩn ra sàn nhà, kết lại thành những bó dây thừng cực kỳ dai chắc, chuẩn bị kéo sập toàn bộ mái nhà xuống.
• (2) Phân tích sinh lý bệnh: Đích đến của sự tiến triển bệnh lý là việc hình thành cấu trúc tăng sinh xơ mạch ngoài võng mạc (extraretinal fibrovascular proliferation). Dưới tác động bão hòa của VEGF, các tế bào nội mô đâm xuyên qua màng giới hạn trong (ILM), tràn thẳng vào môi trường dịch kính vô mạch. Bi kịch giải phẫu học của các tân mạch này là chúng phát triển quá nhanh nên khiếm khuyết hoàn toàn lớp tế bào ngoại mạc (pericytes) - cấu trúc chịu trách nhiệm thắt chặt các khớp nối tế bào. Hậu quả là hàng rào máu - võng mạc sụp đổ. Huyết tương, các protein trọng lượng phân tử lớn và đặc biệt là các nguyên bào sợi cơ (myofibroblasts) rò rỉ ồ ạt từ lòng mạch ra ngoài, bám dính vào mạng lưới collagen của pha lê thể. Khối nguyên bào sợi này chính là tổn thương nghiêm trọng mang tính hủy diệt, bởi vì chúng mang bản chất co thắt cơ học. Theo Hướng dẫn từ Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm ETROP, một khi màng xơ này hình thành và bắt đầu co rút, lực vật lý của nó sẽ trực tiếp xé toạc lớp võng mạc thần kinh ra khỏi màng Bruch, tạo ra thảm họa bong võng mạc co kéo (tractional retinal detachment).
• (3) Phản biện lầm tưởng bằng giải phẫu học: Một lầm tưởng mang tính ngụy biện sinh lý học của nhiều phụ huynh là suy nghĩ: "Mắt con tôi bị thiếu máu võng mạc, nay chụp thấy mạch máu mới mọc ra tua tủa bù đắp vào chỗ trống, như vậy là cơ thể đang tự chữa lành rất tốt, tại sao bác sĩ lại đòi tiêm thuốc diệt mạch máu đi?". Bằng chứng giải phẫu học đập tan sự ngộ nhận chết người này: Tân mạch sinh ra trong Bệnh võng mạc trẻ sinh non (ROP) Giai đoạn 3 là những mạch máu dị dạng (pathological neovascularization). Vì thành mạch của chúng mỏng manh và lỏng lẻo, máu chảy qua các ống này rò rỉ hết ra ngoài buồng dịch kính, HOÀN TOÀN KHÔNG có khả năng vận chuyển oxy hay chất dinh dưỡng để nuôi sống hệ thống tế bào nón và tế bào que ở vùng thiếu máu. Chức năng "bù đắp" của chúng bằng không, nhưng khả năng tàn phá thì vô hạn. Nếu không tiêm thuốc kháng VEGF để tiêu diệt ngay lập tức các cấu trúc tân mạch vô dụng này, chúng sẽ hóa xơ và lột tung toàn bộ nhãn cầu của trẻ. Việc coi tân mạch ngoại võng mạc là "vị cứu tinh tự nhiên" là một sai lầm trực tiếp dẫn đến mù lòa.

6.2.4 CẢNH BÁO CẤP CỨU NHÃN KHOA

A. Góc độ chuyên môn nhãn khoa:

• (1) Triệu chứng/Dấu hiệu lâm sàng cấp cứu: [CẤP CỨU] Bác sĩ soi đáy mắt phát hiện Bệnh võng mạc trẻ sinh non đã tiến triển từ thay đổi nhẹ sang tổn thương tăng sinh nghiêm trọng (Giai đoạn 3) tại Vùng I hoặc Vùng II. [CẤP CỨU] Sự xuất hiện của Dấu hiệu Bệnh Cộng (Plus disease) cảnh báo sự sụp đổ huyết động học toàn phát.

• (2) Cơ chế gây tổn thương vĩnh viễn: Sự xuất hiện của khối tăng sinh xơ mạch ngoại võng mạc đánh dấu thời khắc nhãn cầu mất hoàn toàn khả năng tự điều hòa sinh lý. Các tân mạch rò rỉ liên tục sẽ đan kết thành một dải xơ dịch kính cực kỳ vững chắc. Khi các nguyên bào sợi trong dải xơ này co rút lại theo đặc tính sinh học, lực kéo vật lý khổng lồ sẽ xé toạc lớp võng mạc thần kinh cảm thụ ra khỏi lớp biểu mô sắc tố (RPE). Quá trình bong võng mạc co kéo này cắt đứt tuyệt đối nguồn cung cấp oxy cho nơ-ron thị giác. Tình trạng nhồi máu và thiếu oxy cục bộ cấp tính sẽ gây hoại tử tế bào thần kinh không thể đảo ngược, dẫn đến biến dạng cấu trúc nhãn cầu, đồng tử trắng dã và tước đoạt toàn bộ thị lực vĩnh viễn.

• (3) Mức độ khẩn cấp: Bất kỳ sự tiến triển nào đạt đến ngưỡng Bệnh võng mạc trẻ sinh non Type 1 (tăng sinh nghiêm trọng kèm Bệnh Cộng) BẮT BUỘC phải được can thiệp bằng mũi tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF hoặc phẫu thuật Laser quang đông võng mạc tối đa trong vòng 48 đến 72 giờ. Mọi sự chậm trễ để "theo dõi thêm" ở giai đoạn này là hành vi kết liễu đôi mắt.

B. Góc độ tư vấn bệnh nhân:

• (1) Ví dụ về sự chủ quan (Sai lầm phổ biến): Hàng ngàn bậc cha mẹ đã phải ân hận tột cùng khi viện cớ sức khỏe toàn thân để chối bỏ sự tiến triển của đôi mắt: "Tuần trước bác sĩ bảo mạch máu mắt cháu chỉ mới biến đổi nhẹ, sao tuần này lại báo là bệnh đã nghiêm trọng và đè ra bắt tiêm thẳng vào mắt. Con tôi sinh non 1.2kg, phổi yếu đang phải thở máy liên tục, cơ thể vô cùng mong manh. Tôi không cho phép ai tiêm hay mổ mắt lúc này vì sợ cháu sốc đau đớn không qua khỏi. Cứ đợi cháu cai máy thở, xuất viện khỏe mạnh về nhà rồi tôi sẽ cho đi chữa mắt một thể".

• (2) Phản biện đanh thép: Là một bác sĩ nhãn khoa tuyến cuối, tôi kịch liệt lên án sự trì hoãn mang tính hủy diệt này. Sự thật tàn nhẫn của y khoa là tốc độ bùng nổ tân mạch trong mắt trẻ sinh non diễn ra với gia tốc khổng lồ, nó hoàn toàn độc lập và KHÔNG BAO GIỜ chờ đợi phổi của trẻ khỏe lại hay cân nặng của trẻ đạt chuẩn. Trẻ càng suy hô hấp, nồng độ oxy máu càng rối loạn, thì lượng độc tố VEGF nội nhãn tiết ra càng bạo liệt, tốc độ màng xơ lột võng mạc càng diễn ra nhanh chóng. Nếu bạn từ chối can thiệp trong "cửa sổ cấp cứu 48 giờ", các dải xơ sẽ siết chặt và xé nát hoàn toàn võng mạc của trẻ trong sự im lặng. Trẻ sơ sinh mù lòa sẽ không khóc đỏ mắt để báo động cho bạn. Đến khi bạn thấy con "đủ khỏe" để xuất viện, thì đôi mắt ấy đã bong võng mạc hình phễu, tế bào thần kinh chết trắng, và mọi nỗ lực phẫu thuật lúc đó chỉ là vô vọng. Bạn đã tự tay tước đoạt ánh sáng của con mình vì sự nhân nhượng sai lầm.

• (3) Lời khuyên hành động khẩn cấp:

• TUYỆT ĐỐI KHÔNG ĐƯỢC vin vào lý do trẻ đang yếu, đang ốm hay đang thở máy để từ chối các chỉ định can thiệp phẫu thuật nhãn khoa khẩn cấp.

• Khi bác sĩ thông báo bệnh đã tiến triển thành tăng sinh mạch nghiêm trọng (Type 1 ROP), cha mẹ PHẢI KÝ GIẤY ĐỒNG THUẬN NGAY LẬP TỨC. Bác sĩ chuyên khoa mắt sẽ phối hợp cùng bác sĩ hồi sức sơ sinh tiến hành tiêm thuốc hoặc bắn Laser an toàn ngay tại giường bệnh NICU. Không được phép chần chừ, không xin bế trẻ về nhà suy nghĩ, thời gian cấp cứu để giữ lại ánh sáng cho đứa trẻ đang cạn kiệt từng giờ.

• [9.3] Trẻ từng mắc Bệnh võng mạc trẻ sinh non có thể có nguy cơ cao hơn đối với một số vấn đề thị giác khác trong quá trình phát triển.
• [7.3] Bệnh võng mạc trẻ sinh non có nguy cơ tiến triển nặng không thể được xem là bệnh chắc chắn tự khỏi chỉ vì trẻ chưa có biểu hiện bất thường về thị lực.
• [10.3] Trẻ từng mắc Bệnh võng mạc trẻ sinh non cần được đánh giá nguy cơ nhược thị và các vấn đề phối hợp thị giác phù hợp với từng giai đoạn phát triển.