[5.1] Nguyên tắc điều trị và mục tiêu điều trị nấm giác mạc.

Viêm loét giác mạc do nấm (nấm giác mạc) là một trong những thách thức lâm sàng phức tạp và nguy hiểm nhất do đặc tính xâm lấn sâu và khả năng đáp ứng điều trị kém của vi nấm. Nguyên tắc và mục tiêu điều trị nấm giác mạc không chỉ dừng lại ở việc làm lành vết thương trên bề mặt, mà đòi hỏi một chiến lược bảo tồn cấu trúc giải phẫu nhãn cầu toàn diện.

5.1.1. Mục tiêu tiêu diệt hoàn toàn vi nấm và ngăn chặn sự hoại tử nhu mô giác mạc

• (1) Ví dụ: Một bệnh nhân bị lá lúa quẹt vào mắt trong quá trình làm nông nghiệp, sau vài ngày xuất hiện một ổ loét giác mạc màu trắng xám, bờ nham nhở như hình cành cây kèm theo các tổn thương vệ tinh (satellite lesions) xung quanh ổ viêm chính.
• (2) Phân tích: Mục tiêu tối thượng của quá trình điều trị nấm giác mạc là phải loại bỏ triệt để các bào tử và sợi nấm xâm nhập sâu vào lớp nhu mô giác mạc (corneal stroma), đồng thời ngăn chặn quá trình ly giải cấu trúc mô. Về mặt sinh lý bệnh, các chủng vi nấm (đặc biệt là nấm sợi như Fusarium hay Aspergillus) liên tục tiết ra các enzyme phân giải protein (protease) và phân giải collagen (collagenase). Các enzyme này phá hủy trực tiếp các bó sợi collagen type I trong lớp nhu mô giác mạc, dẫn đến tình trạng nhuyễn giác mạc (corneal melting). Nếu không tiêu diệt được vi nấm để ngưng quá trình tiết enzyme này, lớp nhu mô giác mạc sẽ bị bào mòn nhanh chóng, dẫn đến việc thủng qua màng Descemet và lớp tế bào nội mô, mở đường cho vi nấm xâm nhập vào tiền phòng gây viêm mủ nội nhãn (endophthalmitis). Do đó, sự lành lại của lớp tế bào biểu mô (epithelium) bên ngoài bề mặt không mang nhiều ý nghĩa nếu như bên dưới lớp nhu mô, các sợi nấm vẫn đang tiếp tục sinh sôi.
• (3) Phản biện và ví dụ phản biện:

• Lầm tưởng phổ biến: Rất nhiều bệnh nhân và thậm chí một số bác sĩ tuyến cơ sở cho rằng "Khi mắt giảm đỏ, bệnh nhân hết cảm giác đau nhức và cộm xốn nghĩa là bệnh nấm giác mạc đã thuyên giảm và sắp khỏi".
• Bẻ gãy lầm tưởng bằng giải phẫu sinh lý học: Sự suy giảm cảm giác đau nhức tuyệt đối không đồng nghĩa với việc tổn thương giải phẫu đã được phục hồi. Đau nhức trong viêm loét giác mạc chủ yếu do mạng lưới thần kinh cảm giác phong phú từ nhánh mắt của dây thần kinh sinh ba (dây V1) nằm ở lớp biểu mô và dưới biểu mô bị kích thích. Tuy nhiên, khi các độc tố của vi nấm và quá trình hoại tử tiến triển sâu xuống nhu mô giác mạc, chúng có thể trực tiếp phá hủy và làm chết các đầu mút thần kinh cảm giác này. Hậu quả là bệnh nhân cảm thấy "đỡ đau" do mất cảm giác giác mạc (neurotrophic effect), nhưng trên thực tế, ổ áp-xe nấm đang âm thầm ăn rỗng lớp nhu mô giác mạc và chuẩn bị gây thủng nhãn cầu. Việc đánh giá bệnh thuyên giảm phải dựa trên bằng chứng giải phẫu học khi khám dưới sinh hiển vi (khe sáng hẹp lại, ranh giới ổ loét rõ ràng, mô sẹo xơ hình thành thay thế mô viêm), chứ hoàn toàn không được dựa vào cảm giác cơ năng của người bệnh.
• Bằng chứng y văn: Các hướng dẫn thực hành lâm sàng lâm sàng (PPP) của Viện Hàn lâm Nhãn khoa Hoa Kỳ (AAO) về Bệnh lý Giác mạc luôn nhấn mạnh mục tiêu điều trị viêm loét giác mạc là phải diệt sạch tác nhân vi sinh vật trước khi xem xét bất kỳ biện pháp phục hồi chức năng quang học nào.

5.1.2. Nguyên tắc lựa chọn, thẩm thấu thuốc kháng nấm đặc hiệu và chống chỉ định tuyệt đối

• (1) Ví dụ: Bác sĩ nhãn khoa chỉ định sử dụng thuốc nhỏ mắt kháng nấm Natamycin 5% (nhỏ mỗi 1-2 giờ) cho một ca viêm giác mạc do nấm sợi, trong khi đó có thể cân nhắc Amphotericin B 0.15% pha chế tại chỗ cho nấm men (Candida).
• (2) Phân tích: Nguyên tắc điều trị cốt lõi là duy trì nồng độ thuốc kháng nấm liên tục tại vùng nhu mô giác mạc bị tổn thương. Giác mạc là một mô vô mạch (không có mạch máu), do đó các thuốc kháng nấm đường toàn thân (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) rất khó xuyên qua hàng rào máu - mắt (blood-ocular barrier) để đạt nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) tại lớp nhu mô giác mạc. Việc sử dụng thuốc nhỏ mắt tại chỗ với tần suất dày đặc là bắt buộc. Natamycin 5% hoạt động theo cơ chế liên kết với phân tử ergosterol trên màng tế bào vi nấm, làm thay đổi tính thấm màng, khiến các ion và thành phần nội bào rò rỉ ra ngoài, từ đó tiêu diệt nấm. Quá trình này diễn ra rất chậm do nấm có chu kỳ sinh sản dài và có khả năng tạo ra các vỏ bọc nang (cysts) lẩn trốn sâu trong các phiến collagen giác mạc, do đó phác đồ điều trị nội khoa luôn kéo dài từ nhiều tuần đến nhiều tháng.
• (3) Phản biện và ví dụ phản biện:

• Lầm tưởng phổ biến: Người bệnh hoặc dược sĩ thường nghĩ rằng "Mắt đang sưng đỏ tấy và viêm nặng, cần nhỏ kết hợp ngay thuốc kháng sinh mạnh và thuốc chống viêm Corticoid (như Dexamethasone) để dập tắt phản ứng viêm nhanh chóng, giúp mắt trong trở lại".
• Bẻ gãy lầm tưởng bằng giải phẫu sinh lý học: Việc nhỏ Corticoid trong giai đoạn nấm giác mạc đang hoạt động là một sai lầm chuyên môn thảm họa và là chống chỉ định tuyệt đối. Corticoid ức chế sự di cư của đại thực bào (macrophages) và bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophils) đến vùng giác mạc đang nhiễm trùng, đồng thời ức chế quá trình thực bào. Khi hệ miễn dịch tại chỗ của giác mạc bị tê liệt, các sợi nấm sẽ bùng phát dữ dội, tăng tốc độ phân nhánh và đâm xuyên qua màng lót Descemet vào tiền phòng một cách không kiểm soát. Triệu chứng đỏ mắt có thể mờ nhạt đi do Corticoid làm co mạch máu kết mạc, tạo ra "sự bình yên giả tạo", nhưng bản chất cấu trúc nhu mô giác mạc bên trong đang bị thối rữa và hoại tử toàn bộ.
• Bằng chứng y văn: Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm quy mô lớn về điều trị loét giác mạc do nấm (Mycotic Ulcer Treatment Trial - MUTT I) đã chứng minh vai trò ưu việt của Natamycin so với Voriconazole trong nấm sợi, đồng thời các guideline chuyên môn cảnh báo nghiêm khắc mức độ tàn phá nhãn cầu nếu sử dụng Corticoid sai chỉ định trên mắt đang có nấm.

5.1.3. Nguyên tắc can thiệp ngoại khoa khi điều trị nội khoa thất bại

• (1) Ví dụ: Một bệnh nhân bị áp-xe giác mạc do nấm Fusarium điều trị bằng thuốc nhỏ Natamycin 5% suốt 3 tuần nhưng tình trạng viêm vẫn tiến triển sâu, giác mạc trung tâm chỉ còn mỏng như tờ giấy (thoát vị màng Descemet - descemetocele). Bác sĩ buộc phải chỉ định phẫu thuật ghép giác mạc xuyên điều trị (Therapeutic Penetrating Keratoplasty - PKP).
• (2) Phân tích: Khi tải lượng vi nấm vượt quá khả năng ức chế của thuốc, hoặc thuốc không thể ngấm đến các ổ áp-xe nằm quá sâu sát màng nội mô giác mạc, cấu trúc giác mạc sẽ đối diện với nguy cơ thủng trực tiếp. Lúc này, nguyên tắc điều trị chuyển sang can thiệp ngoại khoa để "giải cứu" nhãn cầu. Phẫu thuật ghép giác mạc xuyên (PKP) đòi hỏi bác sĩ phải cắt bỏ trọn vẹn khối nhu mô giác mạc đang chứa vi nấm bằng một vòng cắt (trephine) có kích thước rộng hơn rìa ổ loét ít nhất 1.0 - 1.5 mm. Vùng mô giác mạc hiến tặng khỏe mạnh sẽ được khâu ghép vào để lấp kín lỗ hổng. Nguyên lý giải phẫu ở đây là loại bỏ hoàn toàn "căn cứ địa" sinh sôi của vi nấm, ngăn chặn chúng lan vào các cấu trúc nội nhãn lân cận như mống mắt (iris) và thể mi (ciliary body).
• (3) Phản biện và ví dụ phản biện:

• Lầm tưởng phổ biến: Bệnh nhân kỳ vọng rằng "Việc phẫu thuật ghép giác mạc (thay giác mạc mới) là giải pháp trị dứt điểm hoàn toàn, sau mổ mắt sẽ sáng tỏ 10/10 và thoát khỏi bệnh".
• Bẻ gãy lầm tưởng bằng giải phẫu sinh lý học: Cần phân định cực kỳ rạch ròi giữa mục đích "ghép giác mạc điều trị" và "ghép giác mạc quang học". Trong bối cảnh nấm giác mạc đang hoạt động, phẫu thuật PKP mang tính chất "cứu vãn cấu trúc giải phẫu" (tectonic purpose) chứ hoàn toàn không nhằm mục đích phục hồi thị lực hoàn hảo. Do giác mạc người nhận đang trong tình trạng viêm tấy, nhiều tân mạch máu (neovascularization) bò vào từ vùng rìa, nên hệ thống miễn dịch sẽ dễ dàng nhận diện và tấn công mảnh ghép giác mạc hiến tặng. Nguy cơ thải ghép (graft rejection) do phản ứng kháng nguyên - kháng thể ở các ca này là cực kỳ cao. Hơn nữa, việc khâu một mảnh ghép lên một nền giác mạc đang phù nề sẽ để lại tình trạng loạn thị không đều (irregular astigmatism) rất nặng, khiến hình ảnh hội tụ trên võng mạc bị méo mó. Sự thật là, bệnh nhân chỉ giữ lại được nhãn cầu để không bị múc bỏ mắt, còn để phục hồi được thị lực chức năng, có thể cần đến những cuộc can thiệp quang học phức tạp nhiều năm sau đó.
• Bằng chứng y văn: Các báo cáo từ Đại học Nhãn khoa Hoàng gia Anh (RCOphth) và AAO đều chỉ rõ tỷ lệ sống sót trong suốt của mảnh ghép (graft survival rate) ở các ca ghép giác mạc nóng (therapeutic keratoplasty) thấp hơn rất nhiều so với ghép giác mạc chủ động trên nền mắt yên tĩnh không viêm.

5.1.4 ẢNH BÁO CẤP CỨU NHÃN KHOA

A. GÓC ĐỘ CHUYÊN MÔN

Viêm loét giác mạc do nấm là một bệnh lý hoại tử cấu trúc khẩn cấp, có khả năng tàn phá nhãn cầu không thể đảo ngược.

• Triệu chứng lâm sàng cảnh báo: Đau nhức mắt dữ dội, cộm xốn như có mảnh vỡ thủy tinh đâm vào mắt [CẤP CỨU]; Xuất hiện đốm trắng đục trên lòng đen (giác mạc) che khuất đồng tử [CẤP CỨU]; Xuất hiện ngấn mủ màu trắng/vàng đục đọng ở góc dưới của tiền phòng (Hypopyon) [CẤP CỨU]; Thị lực sụt giảm đột ngột chỉ trong vài ngày [CẤP CỨU].
• Cơ chế tổn thương vĩnh viễn: Tốc độ nhân lên và tiết enzyme phân hủy mô của vi nấm sẽ làm giác mạc mỏng dần và thủng vỡ hoàn toàn. Khi hàng rào giác mạc bị xuyên thủng, vi nấm sẽ lập tức tràn vào khoang nội nhãn, phá hủy mống mắt, thể mi, thủy tinh thể và võng mạc. Tình trạng viêm nội nhãn (endophthalmitis) do nấm hầu như luôn dẫn đến mù lòa vĩnh viễn, hoại tử toàn bộ cấu trúc nhãn cầu.
• Mức độ khẩn cấp: Tính bằng giờ đến ngày. Mọi sự trì hoãn trong việc dùng đúng thuốc kháng nấm đều phải trả giá bằng số lượng tế bào nhu mô giác mạc bị chết vĩnh viễn.

B. GÓC ĐỘ TƯ VẤN BỆNH NHÂN

• Ví dụ về sự chủ quan (Sai lầm phổ biến): Người bệnh thường ngụy biện rằng: "Chỉ là một hạt bụi, cành cây hay lá lúa quẹt xước mắt nhẹ thôi, tôi ra hiệu thuốc mua lọ thuốc nhỏ mắt V.Rohto hay thuốc có đuôi 'Dexa' nhỏ vài ngày cho mát mắt, hết đỏ là tự khỏi, không cần đi bệnh viện tốn kém".
• Phản biện đanh thép: Suy nghĩ tự điều trị tại nhà đối với vết xước giác mạc do tác nhân nông nghiệp là hành động tự hủy hoại đôi mắt. Lọ thuốc bạn tự mua ngoài nhà thuốc 90% có chứa Corticoid. Khi bạn nhỏ nó vào mắt đang nhiễm nấm, bạn đang trực tiếp "đổ thêm dầu vào lửa", tiêu diệt toàn bộ hệ thống phòng thủ miễn dịch của mắt mình, nuôi béo vi nấm. Vi nấm sẽ ăn thủng lòng đen của bạn nhanh gấp nhiều lần. Khi lòng đen bị thủng, mủ tràn vào trong mắt, bác sĩ nhãn khoa không còn cách nào khác ngoài việc tiến hành phẫu thuật MÚC BỎ TOÀN BỘ NHÃN CẦU của bạn để tránh nấm lây lan lên não. Bạn sẽ vĩnh viễn mất đi con mắt đó chỉ vì sự chủ quan ban đầu.
• Lời khuyên hành động:

1. TUYỆT ĐỐI KHÔNG tự ý mua bất kỳ loại thuốc nhỏ mắt nào tại hiệu thuốc khi có cảm giác cộm xốn, mờ mắt sau chấn thương, đặc biệt là các loại thuốc có chữ Dexa, Fluorometholone, Prednisolone.
2. TUYỆT ĐỐI KHÔNG day, dụi mắt hay đắp các loại lá cây, côn trùng theo mẹo dân gian lên mắt.
3. Phải đến NGAY LẬP TỨC các bệnh viện có chuyên khoa mắt lớn, có phòng xét nghiệm vi sinh để được cạo giác mạc soi tươi tìm nấm và được cấp phát thuốc nhỏ mắt kháng nấm chuẩn y khoa. Thời gian cứu lấy thị lực của bạn đang đếm ngược từng giờ.

• [2.2] Các đường xâm nhập của nấm vào giác mạc.
• [4.4] Chẩn đoán phân biệt nấm giác mạc với viêm giác mạc do vi khuẩn, virus, ký sinh trùng và các nguyên nhân không nhiễm trùng.
• [10.2] Khác biệt về đặc điểm lâm sàng và tiến triển bệnh giữa Nấm giác mạc và viêm giác mạc do vi khuẩn hoặc virus.