[2.4] võng mạc đái tháo đường - Cơ chế tăng sinh tân mạch trong giai đoạn tiến triển.
2.4.1 Khởi phát chuỗi phản ứng: Sự tích tụ yếu tố cảm ứng thiếu oxy và kích hoạt phiên mã gen sinh mạch
(1) Ví dụ: Vùng võng mạc chu biên bị tắc nghẽn mạch máu giống như một khu dân cư bị cắt đứt hoàn toàn nguồn cung cấp lương thực và oxy do sạt lở đường giao thông. Trong cơn tuyệt vọng và chết ngạt, khu dân cư này liên tục bắn lên bầu trời những quả pháo sáng tín hiệu đỏ rực để cầu cứu. Tuy nhiên, thay vì gọi được các xe cứu thương đi theo đường bộ (mạch máu sinh lý), pháo sáng lại gọi đến một bầy trực thăng thả xuống những đường ống tiếp tế bằng nilon mỏng dính, treo lơ lửng trên không trung, hễ có gió thổi là đứt gãy và làm đổ ụp hàng tấn hàng hóa đè nát khu dân cư.
(2) Phân tích: Giai đoạn tăng sinh của bệnh võng mạc đái tháo đường (Proliferative Diabetic Retinopathy - PDR) được châm ngòi trực tiếp bởi tình trạng nhồi máu và bít tắc hoàn toàn hệ thống mao mạch võng mạc diện rộng (capillary non-perfusion). Sự bít tắc này làm sụt giảm nghiêm trọng phân áp oxy tại cấp độ tế bào của các tế bào thần kinh và tế bào đệm Müller.
Cơ chế sinh lý học cốt lõi bắt đầu từ mức độ phân tử nội bào. Trong điều kiện áp lực oxy bình thường, yếu tố cảm ứng thiếu oxy một alpha (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha - HIF-1alpha) liên tục được tổng hợp nhưng ngay lập tức bị ubiquitin hóa và phân hủy bởi hệ thống proteasome. Tuy nhiên, khi võng mạc rơi vào trạng thái thiếu oxy (hypoxia) trường diễn, quá trình giáng hóa HIF-1alpha bị đình chỉ hoàn toàn. Lượng lớn phân tử HIF-1alpha tích tụ lại, di chuyển vào trong nhân tế bào và liên kết với yếu tố đáp ứng thiếu oxy (Hypoxia Response Element - HRE) trên chuỗi ADN. Sự liên kết này đóng vai trò như một công tắc tổng, kích hoạt quá trình phiên mã ồ ạt của hàng loạt gen mã hóa cho các yếu tố sinh mạch, trong đó quan trọng nhất là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) và yếu tố tăng trưởng mô liên kết (Connective Tissue Growth Factor - CTGF).
Sự phân định giữa chức năng và bản chất giải phẫu bệnh ở giai đoạn này là một cái bẫy chết người: Về mặt chức năng thị giác, bệnh nhân đái tháo đường ở giai đoạn thiếu máu võng mạc nặng này vẫn có thể tự hào có thị lực trung tâm mười phần mười nếu hố hoàng điểm chưa bị thiếu máu. Tuy nhiên, về mặt bản chất giải phẫu bệnh, hàng chục mm vuông diện tích võng mạc chu biên đã trở thành những vùng mô chết hoại yếm khí. Các tế bào tại đây không còn chức năng dẫn truyền tín hiệu thị giác, mà chúng đã biến thành các "nhà máy" chuyên biệt chỉ làm một việc duy nhất là chế tiết VEGF bơm liên tục vào trong khoang dịch kính.
(3) Phản biện và ví dụ phản biện:
- Lầm tưởng phổ biến: Rất nhiều bệnh nhân đái tháo đường (và thậm chí một số bác sĩ nội khoa) cho rằng: "Nguyên nhân sinh ra mạch máu mới là do võng mạc thiếu oxy. Vậy tôi chỉ cần thở oxy liều cao thường xuyên, hoặc vào buồng oxy cao áp để cung cấp dưỡng khí cho mắt, thì cơ thể sẽ tự động ngừng sinh ra các mạch máu mới này, võng mạc sẽ tự phục hồi mà không cần phải can thiệp tia laser phá hủy võng mạc".
- Phân tích ví dụ phản biện và Bằng chứng Giải phẫu bệnh: Lập luận này hoàn toàn sụp đổ trước các bằng chứng giải phẫu bệnh học của hệ thống vi mạch. Quá trình bít tắc mao mạch trong bệnh võng mạc đái tháo đường là do sự xơ hóa màng nền và sự bám dính của bạch cầu làm tắc nghẽn vật lý lòng mạch, các tế bào nội mô tại đây đã chết vĩnh viễn. Dù nồng độ oxy trong máu động mạch có được bơm lên cao đến đâu bằng buồng oxy cao áp, dòng máu mang oxy đó cũng không thể đi qua các "đường ống" đã bị đổ bê tông bít kín để đến được nhu mô võng mạc. Tình trạng thiếu oxy yếm khí tại mô võng mạc là không thể đảo ngược bằng hô hấp tuần hoàn hệ thống. Theo Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng của Học viện Nhãn khoa Mỹ (AAO) và Nghiên cứu Bệnh võng mạc đái tháo đường (DRS), cách duy nhất để chặn đứng nguồn sản xuất VEGF không phải là cố gắng bơm oxy vô vọng, mà là bắt buộc phải sử dụng tia laser quang đông toàn bộ võng mạc (Panretinal Photocoagulation - PRP). Tia laser sẽ chủ động đốt cháy và tiêu diệt vĩnh viễn các tế bào võng mạc chu biên đang thoi thóp (những tế bào đang sản xuất VEGF), chấp nhận hi sinh thị trường ngoại vi để triệt tiêu vĩnh viễn "nhà máy" sản xuất chất sinh mạch, từ đó bảo vệ sự sống còn của vùng hoàng điểm trung tâm.
2.4.2 Quá trình nảy mầm mạch máu: Đâm xuyên màng giới hạn trong và mất cấu trúc nâng đỡ
(1) Ví dụ: Quá trình sinh tân mạch võng mạc không giống như việc xây dựng hệ thống rễ cây vươn dài dưới lòng đất để hút nước. Nó giống như việc các rễ cây dị dạng, xốp và mủn, mọc đâm ngược từ dưới lòng đất đâm xuyên qua một lớp trần thạch cao (màng giới hạn trong) để vươn vào một bể bơi chứa đầy nước trong suốt (khoang dịch kính). Những rễ cây lơ lửng trong nước này hoàn toàn không có lớp vỏ gỗ bảo vệ, hễ dòng nước trong bể bơi dao động mạnh là rễ cây đứt gãy, trào nhựa mủ ra làm đục ngầu toàn bộ bể bơi.
(2) Phân tích: Khi nồng độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) khuếch tán trong khoang nhãn cầu đạt đến ngưỡng kích hoạt, các phân tử này sẽ gắn kết với thụ thể VEGFR-2 trên bề mặt của các tế bào nội mô tĩnh mạch nhỏ và mao mạch còn sống sót gần vùng ranh giới giữa võng mạc tưới máu và võng mạc thiếu máu.
Sự gắn kết này kích hoạt một dòng thác tín hiệu nội bào, khiến các tế bào nội mô bắt đầu phân chia mạnh mẽ. Chúng tiết ra các enzyme metalloproteinase chất nền (MMPs) để làm tan rã màng nền cục bộ. Từ điểm chọc thủng này, các tế bào nội mô đâm chồi (sprouting) và di cư theo građien nồng độ VEGF. Điều tối quan trọng trong giải phẫu học của bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh là: Các tân mạch này KHÔNG phát triển theo phương ngang bên trong nhu mô võng mạc để cấp máu cho các tế bào đang chết khát. Thay vào đó, chúng phát triển theo phương thẳng đứng, đâm xuyên qua màng giới hạn trong (Inner Limiting Membrane - ILM) của võng mạc và mọc bò dọc theo mặt sau của màng dịch kính (posterior hyaloid face), sử dụng chính màng dịch kính làm giàn giáo cơ học để sinh sôi.
Phân định rõ ranh giới chức năng và cấu trúc giải phẫu bệnh: Khi mạng lưới tân mạch này mọc chằng chịt rợp bóng trên đĩa thị giác hoặc các cung mạch máu lớn, thị lực chức năng của bệnh nhân vẫn có thể không bị ảnh hưởng chút nào. Tuy nhiên, bản chất giải phẫu bệnh của các tân mạch này là chúng hoàn toàn khiếm khuyết. Chúng chỉ là những ống nội mô trần trụi, tuyệt đối không có sự hiện diện của tế bào quanh mạch (pericytes) để nâng đỡ áp lực, đồng thời không có phức hợp liên kết chẽ chặt (tight junctions). Vì cấu trúc xốp nát và nằm phơi mình trong khoang dịch kính, chúng cực kỳ dễ vỡ dưới các tác động co kéo vi thể cơ học từ các chuyển động tự nhiên của nhãn cầu, sẵn sàng gây ra thảm họa xuất huyết dịch kính ồ ạt.
(3) Phản biện và ví dụ phản biện:
- Lầm tưởng phổ biến: Khi được bác sĩ giải thích có mạch máu mới mọc trong mắt, một số người bệnh có tư duy "thuận tự nhiên" cho rằng: "Cơ thể tôi sinh ra mạch máu mới là để bù đắp cho những mạch máu cũ đã hỏng, đó là cơ chế tự chữa lành. Tôi chỉ cần uống các loại thảo dược tăng cường tuần hoàn hoặc dùng thuốc bổ trợ để nuôi dưỡng cho các mạch máu mới này phát triển khỏe mạnh và dai dẳng hơn là bệnh võng mạc đái tháo đường sẽ khỏi".
- Phân tích ví dụ phản biện và Bằng chứng Giải phẫu bệnh: Lầm tưởng này đánh đồng tân mạch sinh lý học trong quá trình làm lành vết thương ngoài da với tân mạch bệnh lý trong nhãn khoa. Các hướng dẫn từ Nghiên cứu Điều trị Sớm Bệnh Võng mạc Đái tháo đường (ETDRS) khẳng định tân mạch võng mạc vĩnh viễn không bao giờ có thể "trưởng thành" thành mạch máu sinh lý vì sự vắng mặt hoàn toàn của các tín hiệu trưởng thành mạch máu như angiopoietin-1 trong môi trường đái tháo đường. Hơn nữa, vị trí giải phẫu của chúng nằm ngoài võng mạc thần kinh (nằm trong khoang dịch kính), do đó chúng không đóng góp bất kỳ một phân tử oxy hữu hiệu nào cho các tế bào cảm quang bên dưới. Việc dung túng cho các mạch máu này tồn tại không những không cứu được mắt, mà còn nuôi dưỡng những quả bom máu chực chờ phát nổ. Các tân mạch này bắt buộc phải bị triệt tiêu bằng phác đồ tiêm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (anti-VEGF) nội nhãn kết hợp bắn laser quang đông, tuyệt đối không được phép giữ lại.
2.4.3 Quá trình chuyển đổi biểu mô - xơ: Cơ chế hình thành màng xơ co kéo tàn phá võng mạc
(1) Ví dụ: Ban đầu, trên bức tường (võng mạc) chỉ mọc ra những chùm rễ cây dại mỏng manh chứa đầy nước (tân mạch). Nhưng theo thời gian, xung quanh các rễ cây này bắt đầu xuất hiện những đám dây leo gỗ cứng cáp, bám chặt bằng các móng vuốt vào cả bức tường lẫn trần nhà (dịch kính). Khi mùa khô đến (màng dịch kính co rút do lão hóa), các dây leo gỗ này co ngắn lại cực mạnh. Vì móng vuốt của dây leo bám vào tường quá chặt, sự co rút này nhấc bổng toàn bộ lớp thạch cao của bức tường bong tróc ra, làm sập hoàn toàn cấu trúc ngôi nhà.
(2) Phân tích: Tân sinh mạch máu trong bệnh võng mạc đái tháo đường không bao giờ diễn ra đơn độc. Song hành và bám đuổi theo các chồi nội mô mạch máu luôn là sự tăng sinh dữ dội của mô liên kết, cấu thành nên một cấu trúc phức hợp gọi là màng xơ mạch (fibrovascular membranes).
Cơ chế sinh lý học xuất phát từ sự tương tác đa yếu tố: Trong môi trường giàu VEGF và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (TGF-beta), các tế bào nội mô mạch máu và các tế bào thần kinh đệm (như tế bào Müller) trải qua quá trình chuyển đổi biểu mô - trung mô (Epithelial-Mesenchymal Transition - EMT). Chúng mất đi các đặc tính của tế bào tĩnh, biến đổi thành các nguyên bào sợi cơ (myofibroblasts) có khả năng di động và chế tiết ồ ạt collagen, fibronectin. Các tế bào xơ này bò dọc theo mạng lưới tân mạch, kết dính chặt chẽ màng giới hạn trong của võng mạc với mặt sau của màng dịch kính.
Sự tách biệt giữa triệu chứng và bản chất giải phẫu bệnh đạt đến đỉnh điểm tàn khốc ở giai đoạn này: Khi các dải xơ trắng này bao phủ võng mạc, nếu hoàng điểm chưa bị che khuất, người bệnh vẫn không cảm nhận được sự sụt giảm thị lực. Nhưng về mặt cấu trúc cơ học nhãn khoa, nhãn cầu đang thiết lập một cơ chế tự hủy diệt. Các nguyên bào sợi cơ chứa alpha-smooth muscle actin, có khả năng co thắt vật lý giống như mô cơ thực thụ. Quá trình co rút từ từ của các dải sẹo xơ này tạo ra lực kéo tĩnh tịnh tiến, nhấc bổng toàn bộ võng mạc thần kinh lên khỏi lớp biểu mô sắc tố võng mạc nuôi dưỡng, gây ra biến chứng bong võng mạc do co kéo (Tractional Retinal Detachment - TRD).
(3) Phản biện và ví dụ phản biện:
- Lầm tưởng phổ biến: Rất nhiều người bệnh đái tháo đường giai đoạn nặng sợ phẫu thuật dao kéo và tia laser, họ nài nỉ bác sĩ: "Tôi chỉ chấp nhận tiêm thuốc chống tăng sinh mạch máu (anti-VEGF) vào mắt thôi vì nó nhẹ nhàng. Tiêm thuốc làm teo mạch máu đi rồi thì võng mạc sẽ tự động ép xuống sát đáy mắt và khỏi bệnh bong võng mạc, không cần phải phẫu thuật cắt dịch kính lôi thôi".
- Phân tích ví dụ phản biện và Bằng chứng Giải phẫu bệnh: Lầm tưởng này là một hiện tượng cực kỳ nguy hiểm trong thực hành nhãn khoa, được gọi là "Hội chứng co rúm sau tiêm anti-VEGF" (Anti-VEGF crunch syndrome). Bác sĩ phải dùng kiến thức giải phẫu bệnh học để cảnh tỉnh bệnh nhân: Thuốc tiêm anti-VEGF chỉ có tác dụng tiêu diệt các tế bào nội mô mạch máu (phần màu đỏ), nhưng KHÔNG CÓ BẤT KỲ TÁC DỤNG NÀO lên các nguyên bào sợi cơ và mô sẹo (phần màu trắng) của màng xơ mạch. Khi bạn chỉ tiêm thuốc anti-VEGF vào một mắt có màng xơ mạch lớn, các tân mạch sẽ teo đi đột ngột, làm thay đổi tỷ lệ mô học, khiến màng xơ co rút cơ học cực kỳ dữ dội và chớp nhoáng chỉ trong vòng vài ngày sau tiêm. Sự co rút kịch phát này sẽ xé toạc võng mạc, biến một tình trạng bong võng mạc co kéo một phần thành bong võng mạc toàn bộ bao gồm cả hoàng điểm, cướp đi vĩnh viễn cơ hội phục hồi thị lực của bệnh nhân. Do đó, theo khuyến cáo của Nhóm Nghiên cứu Phẫu thuật Cắt Dịch kính Đái tháo đường (DRVS), khi đã hình thành màng xơ co kéo lớn, thuốc anti-VEGF chỉ được tiêm trước cuộc mổ phẫu thuật cắt dịch kính khoảng một đến ba ngày nhằm cầm máu phẫu trường, và việc PHẪU THUẬT bóc màng xơ cơ học giải phóng lực kéo là BẮT BUỘC, tuyệt đối không được lạm dụng tiêm thuốc đơn thuần.
2.4.4. CẢNH BÁO CẤP CỨU NHÃN KHOA
Phần A (Góc độ chuyên môn):
- [CẤP CỨU] Mù lòa không gian đột ngột: Toàn bộ thị trường hoặc một phần lớn thị trường của một mắt đột ngột bị che khuất bởi một bức màn đen đặc, hoàn toàn không kèm theo cảm giác đau nhức hay đỏ mắt.
- [CẤP CỨU] Hiện tượng xuất hiện hàng vạn bóng đen, "mưa ruồi", mạng nhện đỏ rực hoặc các dải sương mù màu hồng chuyển động lơ lửng sụp xuống che lấp hoàn toàn trục thị giác chỉ trong vài phút.
- [CẤP CỨU] Thấy các vệt chớp sáng chói lóa như đèn flash máy ảnh liên tục lóe lên trong mắt ngay cả khi nhắm mắt ở trong phòng tối, theo sau đó là biến dạng hình ảnh hoặc khuyết hoàn toàn một góc nhìn.
- Cơ chế gây tổn thương vĩnh viễn: Dấu hiệu mưa ruồi đỏ rực là minh chứng sống của việc các chùm tân mạch xốp nát đã vỡ tung, bơm máu ồ ạt ngập ngụa khoang dịch kính. Nguy hiểm hơn, dấu hiệu chớp sáng và sập màn đen là bằng chứng cấu trúc giải phẫu học cho thấy màng xơ mạch đang co rút dữ dội, trực tiếp xé rách tế bào cảm quang và nhấc bổng võng mạc thần kinh ra khỏi màng mạch. Tình trạng bong tách này cắt đứt tuyệt đối nguồn cung cấp oxy và dưỡng chất từ biểu mô sắc tố. Tế bào nón ở hoàng điểm không thể chịu đựng sự ngạt oxy này; chúng sẽ kích hoạt chu trình chết hoại không thể đảo ngược nhanh chóng.
- Mức độ khẩn cấp chuyên môn: Tình trạng xuất huyết ồ ạt kèm theo lực co kéo võng mạc đòi hỏi phải có đánh giá chuyên khoa siêu âm nhãn cầu ngay lập tức và can thiệp phẫu thuật cắt dịch kính (Vitrectomy) cấp cứu khẩn trương trong khoảng thời gian tính bằng ngày (tối đa không quá vài ngày nếu bong có đe dọa hố trung tâm hoàng điểm) để bóc màng xơ, giải phóng áp lực cơ học và cứu sống các tế bào thần kinh chưa hoại tử.
Phần B (Góc độ tư vấn bệnh nhân):
- (1) Ví dụ về sự chủ quan (Sai lầm phổ biến): Đứng trước các dấu hiệu sập tối đột ngột này, rất nhiều bệnh nhân đái tháo đường tự đưa ra chẩn đoán ngây thơ và chết người: "Chắc trưa nay tôi ăn uống thất thường nên bị tụt đường huyết làm hoa mắt", "Đây chỉ là do tôi thiếu ngủ, căng thẳng hoặc do thiếu máu lên não", hoặc "Tôi sẽ đi nhỏ vài giọt thuốc nhỏ mắt V.ROTO, nhắm mắt đi ngủ một giấc thật sâu, máu trong mắt sẽ tự tan ra và sáng mai mắt tôi lại sáng bình thường".
- (2) Phản biện đanh thép: Tôi phải cảnh báo bạn với tư cách là một bác sĩ nhãn khoa chuyên phẫu thuật đáy mắt: Sự tĩnh lặng không đau đớn lúc này là sự tĩnh lặng của sự chết chóc tế bào. Một khi võng mạc của bạn đã bị xé rách và bóc tách khỏi đáy mắt, không có bất kỳ một giấc ngủ nào, không có một giọt thuốc nhỏ mắt nào hay một ly nước đường nào có thể dán nó lại được. Nếu bạn chọn cách nằm ở nhà chờ đợi máu tự tan, màng xơ sẽ tiếp tục co rút vô hình trong bóng tối, cuộn tròn võng mạc của bạn lại thành một dải sẹo cứng như đá. Đợi đến vài tuần sau bạn mới đến bệnh viện, lúc đó mọi tế bào cảm quang điểm vàng đã chết hoàn toàn do thiếu oxy. Dù bác sĩ phẫu thuật xuất sắc nhất có dán lại được võng mạc của bạn về đúng vị trí giải phẫu, thì thứ được dán xuống chỉ là một tờ giấy chết không có khả năng nhìn thấy ánh sáng. BẠN SẼ MÙ LÒA VĨNH VIỄN.
- (3) Lời khuyên hành động: Khi có bất kỳ triệu chứng sập bóng đen hoặc mưa ruồi đỏ rực nào như trên, TUYỆT ĐỐI KHÔNG ĐƯỢC tự ý dùng thuốc, TUYỆT ĐỐI KHÔNG ĐƯỢC day ấn, dụi mắt hay vận động mạnh (tránh làm máu chảy nhiều hơn hoặc màng xơ rách rộng hơn). Hành động duy nhất đúng là BẮT BUỘC NGƯỜI NHÀ PHẢI CHỞ BẠN ĐẾN NGAY khoa Cấp cứu của bệnh viện chuyên khoa Mắt cấp tỉnh hoặc tuyến Trung ương GẦN NHẤT ĐỂ ĐƯỢC SIÊU ÂM ĐÁY MẮT KHẨN CẤP. Thời gian tính bằng giờ lúc này chính là lượng thị lực cuối cùng mà bạn có thể giữ lại được cho quãng đời còn lại.
[3] Những ai có nguy cơ mắc bệnh võng mạc đái tháo đường?
