[2.2] Vai trò của yếu tố di truyền và các gen đã được xác định liên quan đến glôcôm bẩm sinh.
[2] Nguyên nhân nào gây glôcôm bẩm sinh? Bệnh có di truyền không?
2.2.1 Bản chất di truyền học của bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát (Primary Congenital Glaucoma - PCG)
- (1) Ví dụ: Quá trình di truyền này có thể được hình dung như việc truyền lại bản thiết kế kiến trúc của một tòa nhà qua nhiều thế hệ. Nếu bản thiết kế bị lỗi đánh máy ở đúng trang hướng dẫn lắp đặt hệ thống cống thoát nước, thì dù những người thợ xây (các tế bào phôi thai) có làm việc chăm chỉ đến đâu, họ vẫn sẽ xây ra một hệ thống cống bị bịt kín ngay từ trước khi tòa nhà được đưa vào sử dụng.
- (2) Phân tích sinh lý bệnh học: Bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát chủ yếu di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive inheritance) với độ thâm nhập (penetrance) không hoàn toàn, dao động từ 40% đến 100% tùy thuộc vào quần thể. Về mặt cơ chế, điều này có nghĩa là một đứa trẻ chỉ biểu hiện bệnh khi nhận đủ cả hai alen đột biến (một từ cha và một từ mẹ). Trạng thái giải phẫu bệnh học của sự loạn sản vùng bè (trabeculodysplasia) không phải là một sự cố ngẫu nhiên trong thai kỳ, mà là một mệnh lệnh sai lệch được mã hóa cứng trong chuỗi ADN. Khi tổ hợp gen lặn này được kích hoạt, nó làm gián đoạn chuỗi tín hiệu sinh hóa chỉ đạo sự di cư và thoái triển của tế bào mào thần kinh (neural crest cells), dẫn đến việc hình thành màng Barkan và vị trí bám sai lệch của chân mống mắt. Kết quả chức năng là sự gia tăng nhãn áp (IOP) tàn khốc, nhưng bản chất sinh học là một lỗi lập trình di truyền không thể thay đổi.
- (3) Phản biện lầm tưởng giải phẫu: Một lầm tưởng vô cùng phổ biến và là nguyên nhân khiến nhiều phụ huynh chối bỏ chẩn đoán ban đầu là suy nghĩ: "Trong cả hai bên nội ngoại gia đình tôi từ trước đến nay không có ai bị mù hay bị bệnh lồi mắt trâu, nên việc con tôi sinh ra bị bệnh glôcôm bẩm sinh do di truyền là điều hoàn toàn vô lý". Bằng chứng di truyền học đập tan sự ngụy biện này: Do đặc tính di truyền lặn, một gen đột biến có thể tồn tại âm thầm dưới dạng người lành mang gen (carrier) qua hàng chục thế hệ mà không hề gây ra bất kỳ biến đổi giải phẫu nào trên mắt của những người mang nó. Bệnh chỉ bùng phát thực thể khi hai người mang gen lặn tình cờ kết hôn và truyền lại cả hai alen lỗi cho thế hệ sau. Do đó, việc không có tiền sử gia đình hoàn toàn không có giá trị trong việc loại trừ các tổn thương giải phẫu cứng tại góc tiền phòng của trẻ.
- Bằng chứng: Theo giáo trình Khoa học Lâm sàng và Cơ bản (Basic and Clinical Science Course - BCSC) chuyên đề Nhãn nhi của Viện Hàn lâm Nhãn khoa Hoa Kỳ (American Academy of Ophthalmology - AAO), đặc tính di truyền lặn nhiễm sắc thể thường là nền tảng cốt lõi để lập phác đồ tư vấn di truyền cho các gia đình có con mắc bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát.
2.2.2 Gen CYP1B1 (Cytochrome P450 Family 1 Subfamily B Member 1) - Tác nhân di truyền chủ đạo
- (1) Ví dụ: Gen CYP1B1 đóng vai trò như một nhà máy sản xuất ra những chiếc kéo sinh học (enzyme). Những chiếc kéo này có nhiệm vụ cắt tỉa và dọn dẹp các lớp màng trung bì thừa thãi trong quá trình tạo hình mắt ở thai nhi. Khi gen này bị đột biến, nhà máy sản xuất ra những chiếc kéo bị gãy nát, không thể cắt tỉa được gì, khiến các lớp màng thừa đọng lại tạo thành bức tường bít kín ống thoát nước.
- (2) Phân tích sinh lý bệnh học: Đột biến trên gen CYP1B1 (nằm trên nhiễm sắc thể 2p22.2, tại vị trí locus GLC3A) là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất trên toàn cầu gây ra bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát. Về mặt sinh hóa, gen này mã hóa cho enzyme Cytochrome P450 1B1, một protein tham gia vào quá trình chuyển hóa các phân tử tín hiệu quan trọng (như acid retinoic) cần thiết cho sự trưởng thành và biệt hóa của mô góc tiền phòng. Khi đột biến xảy ra, enzyme này mất chức năng hoặc bị suy giảm hoạt tính nghiêm trọng. Hậu quả giải phẫu cấp độ tế bào là hệ thống màng bồ đào nguyên thủy (uveal meshwork) không thể trải qua quá trình thoái triển sinh lý (physiological rarefaction). Điều này trực tiếp để lại các dải mô đặc liên kết chân mống mắt với mạng lưới vùng bè giác củng mạc (trabecular meshwork), vô hiệu hóa hoàn toàn con đường thoát thủy dịch (aqueous humor).
- (3) Phản biện lầm tưởng giải phẫu: Không ít phụ huynh mang một lầm tưởng nguy hại rằng: "Vì đây là bệnh do gen, thiếu hụt chất sinh học, nên chỉ cần tìm đúng loại thuốc bổ mắt tế bào gốc, uống vitamin liều cao, hoặc truyền dưỡng chất thì mắt con sẽ tự tái tạo lại cấu trúc bình thường". Bằng chứng mô học và phôi thai học bác bỏ hoàn toàn điều này: Sự thiếu hụt enzyme CYP1B1 chỉ gây ra hậu quả trong một cửa sổ thời gian phôi thai cực kỳ ngắn hạn (tháng thứ 7 đến tháng thứ 8). Khi trẻ đã ra đời, góc tiền phòng đã bị xơ cứng thành một khối dị tật giải phẫu hoàn chỉnh (màng Barkan). Lúc này, việc bổ sung bất kỳ chất dinh dưỡng hay enzyme nào đều vô giá trị vì cấu trúc mô liên kết không thể bị hòa tan bởi thuốc. Cách duy nhất để thiết lập lại đường thoát thủy dịch là dùng vi phẫu thuật rạch đứt trực tiếp khối dị tật giải phẫu này.
- Bằng chứng: Các báo cáo nghiên cứu quy mô lớn được trích dẫn trong Bản đồng thuận của Hiệp hội Glôcôm Thế giới (World Glaucoma Association - WGA) khẳng định CYP1B1 là gen chịu trách nhiệm cho hơn 80% số ca bệnh glôcôm bẩm sinh tại một số quần thể đặc thù (như khu vực Trung Đông), và việc mang đột biến gen này thường tiên lượng một biểu hiện kiểu hình lâm sàng (phenotype) rất nặng, cần can thiệp phẫu thuật khẩn cấp.
2.2.3 Sự đa dạng di truyền: Các gen TEK, LTBP2, MYOC và cơ chế phá hủy cấu trúc khác biệt
- (1) Ví dụ: Nếu CYP1B1 là lỗi ở công nhân dọn dẹp màng chắn, thì đột biến gen TEK lại là lỗi ở công ty cung cấp đường ống; họ hoàn toàn không giao đến công trường bất kỳ một mét ống nước nào. Kết quả cuối cùng vẫn là hệ thống không thể xả nước, nhưng vị trí hư hỏng giải phẫu lại nằm ở tầng sâu hơn.
- (2) Phân tích sinh lý bệnh học: Ngoài CYP1B1, hệ thống y văn đã xác định thêm nhiều gen khác gây ra bệnh glôcôm bẩm sinh, cho thấy tính không đồng nhất về mặt di truyền (genetic heterogeneity) của bệnh lý này. Đáng chú ý nhất là gen TEK (mã hóa cho thụ thể tyrosine kinase TIE2). Đột biến gen TEK tác động trực tiếp lên hệ thống nội mô mạch máu. Hậu quả giải phẫu là ống Schlemm (Schlemm's canal) - kênh thu gom thủy dịch chính - hoàn toàn không được hình thành hoặc bị thiểu sản nghiêm trọng. Trong khi đó, gen LTBP2 (Latent transforming growth factor beta binding protein 2) lại mã hóa cho một protein cấu trúc trong chất nền ngoại bào. Đột biến LTBP2 làm suy yếu mạng lưới vi sợi collagen, gây ra các bất thường cấu trúc lan rộng ở bán phần trước nhãn cầu, làm góc tiền phòng biến dạng. Dù gen nào bị lỗi, kết quả chức năng cuối cùng vẫn là ứ đọng thủy dịch nội nhãn.
- (3) Phản biện lầm tưởng giải phẫu: Một lầm tưởng thường gặp trong quá trình chẩn đoán là bác sĩ nhi khoa hoặc bệnh nhân cho rằng: "Đã làm xét nghiệm giải mã gen CYP1B1 và cho kết quả âm tính (hoàn toàn bình thường), tức là con tôi chắc chắn không bị bệnh glôcôm bẩm sinh, mắt to chỉ là đặc điểm sinh lý". Dựa trên bản chất đa dạng di truyền, đây là một sai lầm chuyên môn nghiêm trọng. Do có sự tham gia của TEK, LTBP2, MYOC và vô số các locus gen chưa được định danh khác (như GLC3B, GLC3C), một kết quả xét nghiệm gen âm tính tuyệt đối không có giá trị phủ quyết chẩn đoán bệnh. Bác sĩ bắt buộc phải dựa vào các bằng chứng giải phẫu thực tổn (như giác mạc bị xé rách màng Descemet, lõm gai thị tăng, nhãn áp nội nhãn cao) để đưa ra chỉ định phẫu thuật khẩn cấp chứ không được phép mù quáng tin vào tờ kết quả xét nghiệm gen.
- Khoảng trống y văn: Hiện tại chưa có guideline cụ thể từ các tổ chức chuẩn mực về việc lập bản đồ gen toàn bộ (Whole Exome Sequencing) thường quy cho 100% trẻ em mắc glôcôm trên toàn cầu do giới hạn về chi phí, do đó chẩn đoán lâm sàng dựa trên hình thái giải phẫu góc tiền phòng vẫn giữ vai trò quyết định sống còn.
2.2.4. CẢNH BÁO HẬU QUẢ CỘNG DỒN DÀI HẠN
Phần A: Cảnh báo chuyên môn về sự phá hủy cấu trúc
- Các hệ lụy chức năng và giải phẫu tàn khốc bắt buộc phải nhận diện bao gồm sự phình to dị dạng của vỏ nhãn cầu tạo ra lồi mắt trâu [HẬU QUẢ TÍCH LŨY], sự đứt gãy màng nội mô gây sẹo đục giác mạc không thể phục hồi [HẬU QUẢ TÍCH LŨY], sự hoại tử teo trắng toàn bộ bó thần kinh thị giác [HẬU QUẢ TÍCH LŨY], và sự đứt gãy kết nối synap vỏ não gây nhược thị tước đoạt sâu [HẬU QUẢ TÍCH LŨY].
- Về mặt cơ chế phá hủy cấu trúc lâu dài, các đột biến di truyền (như CYP1B1, TEK) tạo ra một chướng ngại vật giải phẫu vĩnh viễn và hoàn toàn tĩnh tại góc tiền phòng. Chướng ngại vật này chặn đứng dòng chảy sinh lý của thủy dịch, biến nhãn cầu thành một bình kín chứa áp suất khổng lồ. Áp suất này không ngừng kéo giãn củng mạc, làm sai lệch toàn bộ hệ thống quang học của mắt. Nguy hiểm và tàn khốc nhất, áp suất cơ học này đè nghiến lên cấu trúc lá sàng củng mạc, cắt đứt hoàn toàn dòng máu vi tuần hoàn nuôi dưỡng hệ thần kinh thị giác. Tình trạng thiếu máu cục bộ này âm thầm kích hoạt quá trình tự sát hàng loạt của các tế bào hạch võng mạc.
- Tiến trình suy giảm thần kinh học này là một dòng chảy một chiều không có cơ chế bù trừ. Sự phá hủy tích lũy theo từng tuần, từng tháng, biến một lỗi lầm trong chuỗi mã ADN ban đầu thành một tổn thương hoại tử thần kinh thực thể trên mắt trẻ.
Phần B: Phá vỡ sự chủ quan và chỉ định hành động
- Phụ huynh rất thường xuyên bấu víu vào các suy nghĩ ngụy biện cực kỳ sai lầm như: "Do nhà không ai có gen bệnh nên bác sĩ chẩn đoán nhầm, cứ chờ con lớn lên xem sao", hoặc "đã là bệnh do gen di truyền thì vô phương cứu chữa, mổ xẻ cũng chẳng thay đổi được bộ gen nên cứ mua thuốc nam, thuốc bổ về cho con uống hy vọng cơ thể tự điều chỉnh lại cấu trúc".
- Đây là những suy nghĩ tàn khốc tự tay tước đi vĩnh viễn cơ hội nhìn thấy ánh sáng của trẻ. Các đột biến gen đã hoàn tất quá trình phá hủy cấu trúc góc tiền phòng ngay từ khi trẻ còn trong bụng mẹ. Khi trẻ sinh ra, khối dị tật đó là một cấu trúc thực thể vô tri, không bao giờ có thể tự tiêu biến và không loại thuốc bổ/vitamin nào có thể lập trình lại đoạn ADN đã bị lỗi hay làm sống lại những tế bào thần kinh đã bị ép chết do nhãn áp cao. Mỗi giây phút chần chừ chờ đợi là hàng ngàn tế bào thần kinh thị giác bị tiêu diệt vĩnh viễn không thể mọc lại.
- Hành động kiên quyết bắt buộc: Phụ huynh tuyệt đối không được dựa vào tiền sử gia đình hay kết quả xét nghiệm gen để tự ý bác bỏ chỉ định lâm sàng. Bắt buộc phải đưa trẻ đến chuyên khoa nhãn nhi để can thiệp phẫu thuật mở góc (goniotomy) hoặc gọt bè giác củng mạc (trabeculotomy) khẩn cấp. Mục đích của phẫu thuật không phải là sửa chữa gen bệnh, mà là dùng vi phẫu phá nát bức tường rào cản do gen lỗi tạo ra, từ đó thiết lập lại dòng chảy nhân tạo, cứu sống những tế bào thần kinh thị giác cuối cùng trước khi chúng hoại tử hoàn toàn.
